n MEDICINALKEMI Foto: Wikimedia. Er kokain protoneret, når det binder til dopamintransporteren? Vi har undersøgt, hvordan pH-forholdene er, når lægemidlet binder til dets vigtigste target. Af Marie Louise Gram og Mikael Bols, Kemisk Institut, Københavns Universitet Lægemidler eller ”drugs” virker ved at binde til proteiner og derved pacifi - cere eller aktivere dem. Da mere end halvdelen af alle lægemidler indeholder en aminogruppe kunne noget tyde på, at aminogruppen er vigtig for binding til proteinet. Aminer er den organiske kemis baser, og det er derfor nærlig- gende at tænke sig, at en aminogruppe i et ”drug” reagerer med en syregruppe i proteinet og danner et salt (figur 1A). Alternativt kan aminen interagere med carboxylsyren og danne en hydrogenbin- ding (figur 1B). Disse to situationer er, skønt ganske simple, ikke så lette at se forskel på, blandt andet fordi det kun er få nanomol ”drug”, der er bundet i proteinets bin- dingslomme. Men vi har, som diskuteret i vores tidligere artikel i Dansk Kemi, udviklet en metodik, hvorved det kan gøres [1]. Denne metode har vi nu brugt på kokain [2]. Kokain bliver protoneret, når det bin- der til sit vigtigste target, dopamintrans- porteren. Først, hvorfor er det overho- vedet vigtigt at vide, om et lægemiddel, som for eksempel kokain, binder på den ene eller anden måde? Det er det fordi, når vi skal designe nye og forbedrede lægemidler, er det vigtigt at vide, om de skal ligne en positivt ladet forbindelse eller en neutral specie. Det har også betydning for, hvor stærk en base en aminogruppe i lægemidlet bør være for at give den bedste binding. De fleste kender kokain (figur 2), et lille alkaloid fra kokaplanten, som et berygtet misbrugsstof, men det er faktisk også et lægemiddel, der anven- des til bedøvelser i forbindelse med øjenoperationer. Medicinalkemisk er man interesseret i at lave antagonister af kokain, der kan anvendes i misbrugs- behandling, og i den forbindelse er en bedre forståelse af kokains interaktion med proteinet vigtig. I vores metode sætter man en speciel gruppe, en antracen, på det lægemiddel, man vil undersøge, som fluorescerer, når lægemidlet er protoneret - eller rettere - den udsender ikke lys, når der er en aminogruppe tæt på, som har et frit elektronpar. Vi fremstillede kokain analoger, hvorpå der var fastgjort antra- cener med en kæde af varierende længde og udstøbning til aminogruppen. Et af stofferne, 1 (figur 2), bandt med kokains target dopamintransporteren med høj 24 Dansk Kemi, 106, nr. 2, 2025 -
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her