[28] , som kun behøvede en enkelt daglig injektion og som både havde god virkning på blodsukkeret og fremkaldte et vist vægttab [29]. Gennem omhygge - lige dosisvirkningsforsøg med forsigtig optitrering (hvormed bivirkningerne i et vist omfang kunne undgås), kunne man vise, at vægttabet kunne forøges med højere doser [30], og dette blev indledningen på godkendelsen af liraglutide 3,0 mg (Saxenda) til fedme - behandling [31]. Den internationale udvikling på området nødvendiggjorde imidlertid udvikling af GLP-1 agonister med for - længet virkningsvarighed, og et resultat af bestræbelserne herpå blev semaglutid (Ozempic), som nu kunne gives én gang ugentligt med endnu bedre resultater, hvad angår blodsukker og vægtreduk- tion [28]. En yderligere udvikling inden for fedmebehandling krævede imidlertid endnu flere omhyggelige dosisrespons - studier, og et sådant viste, at med endnu højere doser kunne et endnu større vægttab opnås, nemlig 14 procent med 0,4 mg dagligt over et år (daglig indgift af små doser blev valgt for at hindre bivirkninger) [32]. Dette lagde funda - mentet til STEP-forsøgene med 2,4 mg semaglutide (nu Wegovy), hvor man kunne opnå op til 18 procent vægttab i løbet af 68 uger (hvoraf de første 20 uger er optitrering) hos overvægtige, som ikke havde diabetes [33]. Wegovy blev herefter godkendt til fedmebehandling. Udviklingen er ikke standset her - hos Eli Lilly i USA har man haft held med at udvikle en GIP-GLP-1 co-agonist, tirzepatide (Mounjaro), som er endnu mere effektiv end Wegovy (26 procent vægttab på 88 uger) [34], og flere andre produkter er på vej, for eksempel hos Novo Nordisk, hvor der fokuseres på en kombination eller co-agonist for GLP-1 receptoren og amylin-receptoren (”cagrisema” el- ler ”amycretin”) [35], som ser ud til at resultere i endnu større vægttab. Med disse stoffer er det med andre ord muligt at opnå vægttab af samme stør- relsesorden, som det ses efter fedmeki- rurgi, og GLP-1 agonisterne vil utvivl - somt ændre behandlingen af overvægt og type 2 diabetes i fremtiden. E-mail: Jens Juul Holst: jjholst@sund.ku.dk Referencer 1. Holst JJ, Orskov C, Schwartz TW, Buhl T, Baldissera F. Proglucagon 78-107, a potent insulinotropic hormone from the lower small intestine. Diabetologia. 1986;29:549A-A. 2. Holst JJ, Orskov C, Nielsen OV, Schwartz TW. Truncated glucagon-like peptide I, an BIOTEKNOLOGI n insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS Lett. 1987;211(2):169-74. 3. Rehfeld JF, Heding LG, Holst JJ. Increased gut glucagon release as pathogenetic factor in reactive hypoglycaemia? Lancet. 1973;1(795):116-8. 4. Holst JJ. Extrapancreatic glucagons. Digestion. 1978;17(2):168-90. 5. Holst JJ. Evidence that glicentin contains the entire sequence of glucagon. Biochem J. 1980;187(2):337-43. 6. Thim L, Moody AJ. The primary structure of porcine glicentin (proglucagon). Regul Pept. 1981;2(2):139-50. 7. Jensen SL, Kuhl C, Nielsen OV, Holst JJ. Isolation and perfusion of the porcine pancreas. Scand J Gastroenterol Suppl. 1976;37:57-61. 8. Moody AJ, Holst JJ, Thim L, Jensen SL. Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nature. 1981;289(5797):514-6. 9. Steiner DF, Patzelt C, Chan SJ, Quinn PS, Tager HS, Nielsen D, et al. Formation of biologically active peptides. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1980;210(1178):45-59. 10. Holst JJ. Gut glucagon, enteroglucagon, gut glucagonlike immunoreactivity, glicentin--current status. Gastroenterology. 1983;84(6):1602-13. 11. Patzelt C, Schug G. The major proglucagon fragment: an abundant islet protein and secretory product. FEBS Lett. 1981;129(1):127-30. 12. Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983;302(5910):716-8. 13. Orskov C, Holst JJ. Radio-immunoassays for glucagon-like peptides 1 and 2 (GLP- 1 and GLP-2). Scand J Clin Lab Invest. 1987;47(2):165-74. 14. Orskov C, Holst JJ, Knuhtsen S, Baldissera FG, Poulsen SS, Nielsen OV. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products of the glucagon gene, are secreted separately from pig small intestine but not pancreas. Endocrinology. 1986;119(4):1467-75. 15. Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon- like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem. 1989;264(22):12826-9. 16. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300-4. 17. Craig CM, Liu LF, Deacon CF, Holst JJ, McLaughlin TL. Critical role for GLP-1 in symptomatic post-bariatric hypoglycaemia. Diabetologia. 2016. 18. Krarup T, Saurbrey N, Moody AJ, Kuhl C, Madsbad S. Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on beta-cell function in type I and type II diabetes mellitus. Metabolism. 1987;36(7):677-82. 19. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non- insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29(1):46-52. 20. Orskov C, Nielsen JH. Truncated glucagon- like peptide-1 (proglucagon 78-107 amide), an intestinal insulin-releasing peptide, has specific receptors on rat insulinoma cells (RIN 5AH). FEBS Lett. 1988;229(1):175-8. 21. Holst JJ. Glucagon-like Peptide 1(GLP-1): an intestinal hormone signalling nutritional abundance, with an unusual therapeutic potential. Trends Endocrinol Metab. 1999;10(6):229-34. 22. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like Peptide 1 Promotes Satiety and Suppresses Energy Intake in Humans. J Clin Invest. 1998;101(3):515-20. 23. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon- like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36(8):741-4. 24. Ritzel R, Orskov C, Holst JJ, Nauck MA. Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP-1 [7-36 amide] after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response- relationships. Diabetologia. 1995;38(6):720-5. 25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(3):952-7. 26. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44(9):1126-31. 27. Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes. 1998;47(11): 1663-70. 28. Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155. 29. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22. 30. Astrup A, Rossner S, Van GL, Rissanen A, Niskanen L, Al HM, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2009;374(9701):1606-16. 31. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22. 32. O’Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10148):637-49. 33. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989. 34. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. 35. Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, Knop FK, Lingvay I, Macura S, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with once-weekly semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double- blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2023;402(10403):720-30. - Dansk Kemi, 105, nr. 6, 2024 13
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her