n BIOTEKNOLOGI Prodrugs til forbedret behandling af leddegigt Den medicinske behandling af leddegigt er forbundet med en række alvorlige bivirkninger. For at forbedre behandlingen arbejdes der derfor på at skabe ROS-følsomme prodrugs af MTX og AMT. Et arbejde, der har givet lovende resultater. Af Nikolaj S. Andersen, Jorge Peiró Cadahía, Viola Previtali og Mads H. Clausen, Institut for Kemi, DTU Leddegigt eller reumatoid artritis er en udbredt autoimmun sygdom, som rammer op mod 1% af befolkningen i vestlige lande. Sygdommen er primært kendetegnet ved kronisk ledbetændelse, der forårsager irreversibel destruktion af led og knogler, og er forbundet med tiltagende invalidering, systemiske komplikationer, tidlig død og socioøkonomiske udgifter [1,2]. På trods af intensiv forskning er årsagen til leddegigt endnu uklar, men lidelsen opstår ved, at kroppens eget immunforsvar fejlagtigt anser visse dele af leddene som værende fremmedartede. Immunforsvaret trænger derfor ind i leddene (primært de perifere), der hæver op og langsomt ødelægges indefra af immuncellerne. Den kroniske betændelsestilstand resulterer i smerte, nedsat bevægelighed og efterlader leddene forkrøblede i takt med, at brusk og knogle ødelægges, figur 1. Leddegigt i hånd Raskt led NH2 RN N N H2N N N OO N H OH OH O MTX (1), R = Me AMT (2), R = H Figur 2. Methotrexat (MTX) og det nært beslægtede aminopterin (AMT) blev oprindeligt udviklet til behandling af kræft, men i små doser er MTX i dag blevet det foretrukne lægemiddel til behandling af leddegigt. videreudvikling af aminopterin (AMT) - et af de første stoffer til brug i kemoterapi nogensinde, figur 2 [3]. I dag benyttes MTX stadig i kemoterapi (1.000-5.000 mg/uge), men det har i små doser (5-25 mg/uge) også vist sig at have en positiv effekt på den kroniske ledinflammation hos leddegigtpatienter. Desværre er behandlingen af leddegigt stadig utilfredsstillende for mange patienter. MTX er forbundet med en lang række fremtrædende bivirkninger, særligt gastrointestinale, og stoffets effekt varierer meget fra patient til patient. Dette bevirker, at næDste2n8ha9lvd–elfeingauf pra2tie.nterne må stoppe behandlingen inden for de første tre år [4]. Nyere bio-logiske lægemidler har vist lovende resultater i kombination med MTX, men disse er ekstremt dyre og er forbundet med yderligere bivirkninger [5]. Nedbrudt led Figur 1. Nedbrydning af led er det mest almindelige kendetegn ved leddegigt og skyldes en kronisk betændelsestilstand i leddene. Illustration: Brgfx, Freepik.com, bearbejdet af Trine Plass. Leddegigt kan ikke helbredes og kræver derfor livslang symptomatisk behandling med såkaldte sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler. Methotrexat (MTX) har siden 1980’erne været det foretrukne lægemiddel i symptomlindrende behandling af leddegigt. MTX blev oprindeligt udviklet til behandling af kræft tilbage i 1940’erne som en mindre giftig Benyttede forkortelser AMT aminopterin Cbz carboxybenzyl DIPEA diisopropyletylamin DMA dimetylacetamid DMAP 4-dimetylaminopyridin DMF dimetylformamid Me metyl MTX methotrexat PMB para-methoxybenzyl PyBOP (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinofosfonium hexafluorfosfat ROS reaktive oxygenspecier TFA trifluoreddikesyre 10 Dansk Kemi, 99, nr. 5, 2018 -
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her