n BIOTEKNOLOGI O OMe O O H2N OMe OO H2N OH a Cbz N H OH b, c O Cbz N H N H NH2 Br N N H2N N N •HBr g HO B OH N H OO N H OH HO B OMe OMe f O O H H2N •HCl OMe OMe O d,e OO N H OMe OMe O HO B OH NH2 N N N H2N N N O O OMe N OMe H O h HO B OH NH2 N N N H2N N N OO N H OH OH O 4 D289-skema2 NH2 OH N N H2N N N •HCl a, b NH2 N N N H2N N N O O OtBu OH H2N c, d OMe O NH2 N N N H2N N N OO N H OtBu OH O Skema 2. Syntese af AMT prodrug 4a a Reagenser og betingelser: (a) CbzCl, NaHCO3, H2O/dioxane, 2 t (89%). (b) SOCl2, DMF, CH2Cl2, reflux, 24 t. (c) Et3N, CH2Cl2, 2 t (>95%). (d) H2, Pd/C, MeOH, 12 t. (e) HCl i Et2O (>95%). (f) NaBH4, MeOH, 24 t (67%). (g) DMA, 55°C, 3 dage (43%). (h) NaOH, H2O, 5 min. (40%). 7. Wittmann, C.; Chockley, P.; Singh, S.K.; Pase, L.; Lieschke, G.J.; Grabher, C. Hydrogen Peroxide in Inflammation: Messenger, Guide, and Assassin. Adv. Hematol. 2012, 2012, 1-6. 8. Wruck, C.J.; Fragoulis, A.; Gurzynski, A.; Brandenburg, L.-O.; Kan, Y.W.; Chan, K.; Hassenpflug, J.; Freitag-Wolf, S.; Varoga, D.; Lippross, S.; et al. Role of Oxidative Stress in Rheumatoid Arthritis: Insights from the Nrf2-Knockout Mice. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70, 844-850. 9. Gustowski, M.; Kowalczyk, S. No Title. Acta Biochem. Pol. 2013, 1-16. 10. Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Järvinen, T.; Savolainen, J. Prodrugs: Design and Clinical Applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255-270. 11. Kuang, Y.; Balakrishnan, K.; Gandhi, V.; Peng, X. Hydrogen Peroxide Inducible DNA Cross-Linking Agents Targeted. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19278-19281. 12. Perez, C.; Monserrat, J.-P.; Chen, Y.; Cohen, S.M. Exploring Hydrogen Peroxide Responsive Thiazolidinone-Based Prodrugs. Chem. Commun. 2015, 51, 7116-7119. O O OH O O OtBu e NH2 N N NS H OO f NH2 N N NS H OO N N N N H2N N N 5 H2N N N Skema 3. Syntese af thiazolidinon-baseret prodrug 5a a Reagenser og betingelser: (a) NaOH/H2O, 80°C, 5 min. (b) PPh3Br2, DMA, 20 t, deDr2e8f9t-eskr e4m-(am3 ethylamino)benzoesyre, DIPEA, 72 t (90%). (c) PyBOP, Et3N, DMF, 16 t. (d) Ba(OH)2, H2O/EtOH, 16 t (79%). (e) thiazolidin-2-on, DCC, DMAP, DMF, 16 t (65%). (f) HCO2H, 20 t (74%). Artiklens forfattere er medopfindere på to patenter filet af DTU. Patenterne blev i juli måned 2018 licenseret til forsknings- og udviklingsvirksomheden Ros Therapeutics ApS, som Mads H. Clausen er medstifter af. Du kan læse mere om virksomheden her: www.rostherapeutics.com. S ygdom score (0-60) K ro p svæ g t (g ) 40 B lank 28 M TX 35 AMT 26 30 Prodrug 3 Prodrug 4 25 24 Prodrug 5 20 22 15 20 10 5 18 B lank M TX AMT Prodrug 3 Prodrug 4 Prodrug 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 D age efter sygdo m sstart 16 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 D age efter sygdo m sstart Figur 6. Data fra dyreforsøg med mus. Behandlingen af mus i grupper af otte blev startet på dag 27 efter sygdomsstart. Behandling med AMT blev stoppet tidligt på grund af for højt tab af kropsvægt. Venstre: Gennemsnitlig sygdomsscore baseret på hævelse af fodled på en skala fra 0-60. Højre: Gennemsnitlig kropsvægt af mus i de seks grupper. 14 D289-figur6 Dansk Kemi, 99, nr. 5, 2018 -
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her