n MEDICINALKEMI Figur 3. A) Affiniteten af polymer-albumin-konjugatet til hFcRn-receptoren er tilnærmelsesvist uændret sammenlignet med affiniteten af fri albumin, hvilket gør det rimeligt at antage, at polymer-albumin-konjugatet kan benytte sig af de samme genanvendelsesmekanismer som albumin, hvilket resulterer i en forlænget residenstid. B) Mus injiceret med hhv. polymer-albumin-konjugat og polymer (begge mærket med fluoroforen Cy7) blev undersøgt vha. en IVIS-scanner efter hhv. 30 min. og 24 timer. Det ses tydeligt, at polymeren i sig selv udskilles inden for 24 timer, hvorimod albumin-polymer-konjugatet forbliver i cirkulation og væv. Musen længst til højre i hver gruppe er kontrol og har modtaget en blank saltvandsinjektion. serveres, at forskellen i affinitet mellem albumin og polymer-albumin-konjugat er meget lille, og man må derfor forvente, at polymer-albumin-konjugatet vil besidde de samme favorable egenskaber som albumin [5]. For at sammenligne residenstiden mellem de små polymerer og de større polymer-albumin-konjugater, blev disse fremstillet mærket med fluoroforen Cy7, hvilket muliggør detektion i levende mus vha. en IVIS-scanner. Musene blev injiceret med stofferne og scannet hhv. 30 min. og 24 timer efter injektion. Det ses tydeligt på billederne, at polymeren efter 24 timer er stort set forsvundet (udskilt via urin og fæces), hvorimod polymer-albumin-konjugatet stadigvæk er til stede spredt ud i hele kroppen. Disse data bakkes desuden op af blodprøvemålinger, som ikke er medtaget her [5]. En bred platform med mange anvendelsesmuligheder Albumin-polymer-konjugaterne er i vores forskning primært blevet anvendt med henblik på antivirale lægemidler [5,6]. Der er dog ingen indkodede be- grænsninger i platformen, hvorfor konjugater til andre formål let kan produceres. De simple og få kemiske syntesetrin gør metoden let anvendelig, og muliggør en kombinatorisk tilgang, hvor både lægemidlet og proteinet kan udskiftes. Ved at udskifte proteinet kan man modificere receptoraffiniteten og dermed kontrollere, hvor konjugatet optages. Ændring af lægemidlet vil gøre det muligt at benytte konjugaterne til andre sygdomme, hvor bl.a. kræft er meget oplagt. En nylig udvidelse af systemet indebærer, at der anvendes flere forskellige lægemidler i det samme konjugat. Herved opnås såkaldt kombinationsterapi, hvilket allerede er meget anvendt inden for behandling med små lægemidler. Fordelen ved konjugater til kombinationsterapi, sammenlignet med små lægemidler, er, at man kan styre ratioen af lægemidler ift. hinanden på cellulært niveau, hvorfor den bedste kombination og dermed højeste effekt kan opnås [5]. E-mail: Alexander N. Zelikin: zelikin@chem.au.dk Referencer 1. Duncan R, Vicent MJ. Polymer therapeutics- prospects for 21st century: The end of the beginning. Adv. Drug Deliv. Rev. 65, 60-70 (2013). 2. Sockolosky JT, Szoka FC. The neonatal Fc receptor, FcRn, as a target for drug delivery and therapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 91, 109-124 (2015). 3. Kock A, Zuwala K, Smith AAA, RuizSanchis P, Wohl BM, Tolstrup M, et al. Disulfide reshuffling triggers the release of a thiol-free anti-HIV agent to make up fastacting, potent macromolecular prodrugs. Chem Comm. 50, 14498-14500 (2014). 4. Riber Camilla F, Smith Anton AA, Zelikin Alexander N. Self‐Immolative Linkers Literally Bridge Disulfide Chemistry and the Realm of Thiol‐Free Drugs. Adv Healthc Mater 4, 1887-1890 (2015). 5. Andersen AHF, Riber CF, Zuwala K, Tolstrup M, Dagnæs-Hansen F, Denton PW, et al. Long-Acting, Potent Delivery of Combination Antiretroviral Therapy. ACS Macro Lett. 5, 587-591 (2018). 6. Smith AAA, Zuwala K, Pilgram O, Johansen KS, Tolstrup M, Dagnæs-Hansen F, et al. Albumin–Polymer–Drug Conjugates: Long Circulating, High Payload Drug Delivery Vehicles. 12 Dansk Kemi, 99, nr. 4, 2018 -
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her