n BIOTEKNOLOGI Multiresistens-plasmid Replikation Resistens Overførsel Stabilitet Andet Figur 3. Plasmid med 11 antibiotikaresistensgener. Det 73.152 basepar store multiresistensplasmid er isoleret fra en Klebsiella pneumoniae bakterie, fundet i en patient på Hvidovre Hospital. Udover resistensgener bærer plasmidet også på gener involveret i dets replikation, overførsel og stabilitet. ofte skyld i multiresistens hos bakterier. For eksempel findes der plasmider hos nogle bakterier, der giver resistens over for så mange antibiotika, at bakterier med disse plasmider stort set ikke kan behandles længere [11] Vi har arbejdet med et plasmid, der bærer på 11 forskellige resistensgener, figur 3, og som er i stand til at overføre sig til mange forskellige arter af sygdomsfremkaldende bakterier [11]. Her opdagede vi, at bakterier kan reagere vidt forskelligt på at modtage et nyt plasmid. Nogle bakterier bliver så hårdt belastede af det fremmede DNA, at de hurtigt smider det væk igen og derved også mister fordelene ved plasmidets resistensgener. En sådan tendens virker umiddelbart lovende, men desværre så vi også, at plasmidet kunne tilpasse sig til en ny vært og overleve i meget længere tid. Heldigvis var det ikke alle bakterier, plasmidet nemt kunne tilpasse sig til, og nogle bakterier var derfor mindre tilbøjelige til at beholde deres resistensgener, når antibiotika ikke var til stede. Den hyppigste måde plasmidet tilpassede sig på, var ved at fjerne de gener, som er involveret i plasmidets overførsel mellem bakterier. Det vil sige, at selvom plasmidet blev mere stabilt i én værtsbakterie, var det på bekostning af dets evne til at sprede sig til nye bakterier. Vi må forstå spredningen af resistens, hvis vi vil forhindre den Hvis vi vil resistens til livs, handler det i høj grad om at styre vores forbrug af antibiotika. Dog kan vi ikke regne med, at de gener, som allerede findes i mennesker, og f.eks. dyrehold i landbruget, forsvinder af sig selv, hvis vi mindsker brugen af antibiotika [12]. Hvor antibiotikaforbruget hos mennesker er af afgørende betydning, tyder nyere forskning på, at de miljøer som udsættes for antibiotika, f.eks. landbrugsdyr og spildevandsanlæg, kun er problematiske, hvis resistensgenerne nemt kan spredes mellem miljø og mennesker [7,13]. Vores ultimative mål er at kunne forudsige risikoen for, at nuværende og nye resistensgener skaber problemer i fremtiden. I øjeblikket arbejder vi på at forstå de faktorer, som har betydning for spredningen og overlevelsen af resistens i miljø og mennesker. Selvom vores resultater tyder på, at bakterier foretrækker nogle typer af resistensgener frem for andre, så er specielt den genetiske kontekst generne befinder sig i vigtig for, om genet nogensinde finder vej til en bakterie, som gør os syge. Her spiller plasmider en stor rolle, fordi resistensgenets fremtid i høj grad afhænger af plasmidets evne til at tilpasse sig nye værtsbakterier. Hvis vi vil forhindre spredningen af resistens, bliver vi nødt til at forstå de vigtigste evolutionære mekanismer, som kommer i spil, når bakterierne deler DNA som plasmider. Denne viden vil kunne inddrages, når nye antibiotika skal udvikles, fordi vi på den måde kan undvige de resistensmekanismer, som er nemmest for bakterierne at dele med hinanden. Et andet potentiale i at kende de afgørende mekanismer for spredningen af resistens er, at vi kan begynde at udvikle lægemidler, som rammer spredningen af resistensgenerne frem for bakterien selv. F.eks. vil de proteinstrukturer, som plasmider anvender til at replikere, stabilisere eller overføre sig selv med, kunne fungere som mål for nye lægemidler, der potentielt kan gøre gamle antibiotika anvendelige igen og forlænge levetiden af nye antibiotika. E-mail: Andreas Porse: anpor@biosustain.dtu.dk Morten Sommer: msom@bio.dtu.dk Referencer 1. T.P. Van Boeckel, S. Gandra, A. Ashok, Q. Caudron, B.T. Grenfell, S.A. Levin, and R. Laxminarayan, “Global antibiotic consumption 2000 to 2010: An analysis of national pharmaceutical sales data”, Lancet Infect. Dis., vol. 14, no. 8, pp. 742-750, 2014. 2. G. Dantas and M. Sommer, “How to Fight Back Against Antibiotic Resis tance,” Am. Sci., vol. 102, 2014. 3. J .O’Neill, “Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations,” Rev. Antimicrob. Resist., no. May, p. 84, 2016. 4. V .M. D’Costa, C.E. King, L. Kalan, M. Morar, W.W.L. Sung, C. Schwarz, D. Froese, G. Zazula, F. Calmels, R. Debruyne, G.B. Golding, H.N. Poinar, and G.D. Wright, “Antibiotic resistance is ancient.,” Nature, vol. 477, no. 7365, pp. 457-61, Sep. 2011. 5. K. Bhullar, N. Waglechner, A. Pawlowski, K. Koteva, E.D. Banks, M.D. Johnston, H.A. Barton, and G.D. Wright, “Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome,” PLoS One, vol. 7, no. 4, pp. 1-11, 2012. 6. M .O. A. Sommer, G. Dantas, and G.M. Church, “Functional characterization of the antibiotic resistance reservoir in the human microflora,” Science, vol. 325, no. 5944, pp. 1128-1131, 2009. 7. C. Munck, M. Albertsen, A. Telke, M. Ellabaan, P.H. Nielsen, and M.O.A. Sommer, “Limited dissemination of the wastewater treatment plant core resistome,” Nat. Commun., vol. 6, p. 8452, 2015. 8. K .J. Forsberg, S. Patel, M.K. Gibson, C.L. Lauber, R. Knight, N. Fierer, and G. Dantas, “Bacterial phylogeny structures soil resistomes across habitats,” Nature, vol. 509, no. 7502, pp. 612-6, 2014. 9. E . van der Helm, L. Imamovic, M.M. Hashim Ellabaan, W. van Schaik, A. Koza, and M.O.A. Sommer, “Rapid resistome mapping using nanopore sequencing,” Nucleic Acids Res., vol. 69, p. gkw1328, Jan. 2017. 10. K .J. Forsberg, A. Reyes, B. Wang, E.M. Selleck, M.O.A. Sommer, and G. Dantas, “The Shared Antibiotic Resistome of Soil Bacteria and Human Pathogens,” Science (80-. )., vol. 337, no. 6098, pp. 1107-1111, 2012. 11. A . Porse, K. Schønning, C. Munck, and M.O.A. Sommer, “Survival and Evolution of a Large Multidrug Resistance Plasmid in New Clinical Bacterial Hosts,” Mol. Biol. Evol., vol. 33, no. 11, pp. 2860-2873, 2016. 12. D.I. Andersson and D. Hughes, “Antibiotic resistance and its cost: is it possible to reverse resistance?,” Nat. Rev. Microbiol., vol. 8, no. 4, pp. 260-71, Apr. 2010. 13. B .A.D. Van Bunnik and M.E.J. Woolhouse, “Modelling the impact of curtailing antibiotic usage in food animals on antibiotic resistance in humans,” R. Soc.opensci., vol. 4, no. 161067, 2016. 18 dansk kemi, 98, nr. 6/7, 2017
Download PDF fil
Se arkivet med udgivelser af Dansk Kemi her
TechMedias mange andre fagblade kan læses her